中新網(wǎng)昆明12月29日電(記者胡遠(yuǎn)航)記者29日從中國科學(xué)院昆明動(dòng)物研究所獲悉：該所研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，補(bǔ)體基因C7與細(xì)胞色素c氧化酶基因是中國阿爾茨海默癥人群的重要遺傳風(fēng)險(xiǎn)因子，為今后診斷和治療此病提供重要基礎(chǔ)。

阿爾茨海默癥(Alzheimer'sdisease，AD)，俗稱老年癡呆，是發(fā)生在老年前期與老年期的一種常見的神經(jīng)退行性腦病，主要表現(xiàn)為認(rèn)知和記憶功能逐漸喪失。其發(fā)病率隨著年齡增長而顯著增加。隨著老齡化進(jìn)程的加劇，全世界的AD患者數(shù)量正在急劇增長，中國已成為世界上AD患者人數(shù)最多的國家。

據(jù)悉，遺傳因素是AD最重要的風(fēng)險(xiǎn)因子之一，流行病學(xué)數(shù)據(jù)顯示AD的遺傳力高達(dá)79%。此前，研究人員通過傳統(tǒng)連鎖分析發(fā)現(xiàn)，APP、PSEN1和PSEN2是早發(fā)家族型AD的致病基因；然而，只有不到5%的患者是由于這些致病基因的突變導(dǎo)致；對絕大部分患者，尤其是晚發(fā)性散發(fā)病例而言，存在大量的遺傳易感風(fēng)險(xiǎn)基因有待發(fā)現(xiàn)。

近期的大規(guī)模全基因組關(guān)聯(lián)分析，在歐洲人群發(fā)現(xiàn)了大量的與晚發(fā)性散發(fā)型AD遺傳風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)的常見遺傳變異位點(diǎn)，對于AD的遺傳機(jī)制的解析提供了很多新的思路。然而，還有已鑒定的AD遺傳風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)的常見遺傳變異位點(diǎn)多位于功能未知的非編碼區(qū)等關(guān)鍵問題沒有解決。

目前，針對中國AD群體的系統(tǒng)的遺傳分析工作，與中國巨大的AD受累人口極不相稱。為此，中科院昆明動(dòng)物研究所姚永剛研究員團(tuán)隊(duì)與上海精神衛(wèi)生中心、復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院、中南大學(xué)附屬湘雅二醫(yī)院、首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院、昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院等合作，開展了針對中國AD群體系統(tǒng)的遺傳分析工作。

研究團(tuán)隊(duì)首先對極端早發(fā)或有家族史的AD病例進(jìn)行了全外顯子組測序，發(fā)現(xiàn)補(bǔ)體因子C7基因的一個(gè)頻率稀有的錯(cuò)義突變r(jià)s3792646，能顯著提高AD發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)；該遺傳風(fēng)險(xiǎn)得到來自中國東部及西南等地的獨(dú)立散發(fā)樣本的有效驗(yàn)證。團(tuán)隊(duì)又通過與中科院自動(dòng)化所蔣田仔研究員團(tuán)隊(duì)合作，基于健康大學(xué)生群體進(jìn)行的遺傳影像學(xué)關(guān)聯(lián)數(shù)據(jù)分析發(fā)現(xiàn)，rs3792646風(fēng)險(xiǎn)變異攜帶者相對于非風(fēng)險(xiǎn)變異攜帶者，在年輕時(shí)期即表現(xiàn)出海馬體積減小，工作記憶能力減弱。AD患者群體的生存曲線分析發(fā)現(xiàn)，風(fēng)險(xiǎn)等位基因攜帶者的發(fā)病年齡將提前約5年。

這些結(jié)果提示，有AD遺傳風(fēng)險(xiǎn)的個(gè)體，在發(fā)病前數(shù)十年已開始有輕微的腦功能性改變，早期預(yù)防與干預(yù)對于高遺傳風(fēng)險(xiǎn)個(gè)體尤為必要。

研究團(tuán)隊(duì)還與盛能印研究員合作進(jìn)一步探究了該變異位點(diǎn)潛在的致病效應(yīng)。功能實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，過表達(dá)該變異體，可影響淀粉樣蛋白Aβ的加工處理，干擾免疫反應(yīng)過程，破壞神經(jīng)元突觸傳遞功能等，進(jìn)而促進(jìn)AD的發(fā)生和發(fā)展。

該研究中產(chǎn)生的全外顯子組數(shù)據(jù)等，已公布于該團(tuán)隊(duì)前期搭建的阿爾茨海默病數(shù)據(jù)庫AlzData，實(shí)現(xiàn)了方便查詢，提供了中國AD研究領(lǐng)域數(shù)據(jù)共享與利用的范例。該研究工作近期發(fā)表于綜合性期刊National Science Review，張登峰、范宇及徐敏為該文的共同第一作者，姚永剛為通訊作者。

除了基于高通量手段對新基因進(jìn)行篩選外，該團(tuán)隊(duì)還對重要通路進(jìn)行了靶向分析。鑒于大量研究均發(fā)現(xiàn)線粒體呼吸鏈復(fù)合物IV，即細(xì)胞色素c氧化酶(cytochrome coxidase,COX)可能參與到AD的致病通路中，團(tuán)隊(duì)在中國漢族AD病例和正常對照樣本中對COX的11個(gè)組成亞基以及6個(gè)裝配因子基因中的41個(gè)遺傳位點(diǎn)進(jìn)行分析。

結(jié)果發(fā)現(xiàn)：COX亞基基因COX6B1和NDUFA4，以及COX裝配因子基因SURF1和COX10中的遺傳變異與AD發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)顯著相關(guān)。進(jìn)一步分析還顯示這些基因中與AD相關(guān)的遺傳位點(diǎn)也與相應(yīng)基因表達(dá)水平顯著相關(guān)；且這些與AD發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)的COX基因，在AD小鼠皮層中表達(dá)均顯著下調(diào)，其中，Cox10和Ndufa4在小鼠皮層中的表達(dá)水平還與小鼠大腦中Aβ沉積水平顯著負(fù)相關(guān)。

這些結(jié)果提示COX相關(guān)基因中的遺傳變異，有可能通過調(diào)控相應(yīng)基因的表達(dá)水平而影響AD病理變化，進(jìn)而與AD發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。相關(guān)工作發(fā)表于神經(jīng)精神疾病研究領(lǐng)域知名期刊Neuropsychopharmacology，畢蕊為該文的第一作者，畢蕊與姚永剛為共同通訊作者。

上述研究得到國家自然科學(xué)基金委、中國科學(xué)院腦功能聯(lián)結(jié)圖譜先導(dǎo)專項(xiàng)和中科院前沿重點(diǎn)研究項(xiàng)目等的資助。

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